Tioguanina

Nga Wikipedia, enciklopedia e lirë
Jump to navigation Jump to search
Skeletal formula of tioguanine
Space-filling model of the tioguanine molecule
Systematic (IUPAC) name
2-amino-1H-purine-6(7H)-thione
Identifiers
CAS number 154-42-7[CAS]
ATC code L01BB03
PubChem CID 2723601
IUPHAR ligand 6845
DrugBank DB00352
ChemSpider 2005804 yes
UNII WIX31ZPX66 yes
KEGG D08603 yes
ChEBI CHEBI:9555 N
ChEMBL CHEMBL727 yes
Chemical data
Formula  
Mol. mass 167.193 g/mol
SMILES eMolecules & PubChem
Pharmacokinetic data
Bioavailability 30% (range 14% to 46%)
Metabolism Intracellular
Half-life 80 minutes (range 25–240 minutes)
Therapeutic considerations
Pregnancy cat. ?
Legal status Rx only
Routes by mouth
 N(what is this?)  (verify)

Tioguanina, e njohur edhe si tioguanine ose 6-tioguanine ( 6-TG ), është një medikament që përdoret për trajtimin e leukemisë akute leeloide (AML), leuçemi akute limfocitike (ALL) dhe leuçemia kronike mieloide (CML). [1] Përdorimi afatgjatë nuk rekomandohet. [1] Ajo është dhënë me gojë. [1]

Efektet anësore të zakonshme përfshijnë shtypjen e palcës së eshtrave, problemet e mëlçisë dhe inflamacionin e gojës . [1] [2] Rekomandohet që enzimat e mëlçisë të kontrollohen çdo javë kur të merren medikamente. [1] Njerëzit me një mangësi gjenetike në S-metiltransferaz të tiopurinës janë në rrezik më të lartë të efekteve anësore. [2] Shmangia e shtatzënisë kur bëhet me ilaçe rekomandohet për meshkujt dhe femrat. [1] Tioguanina është në familjen antimetabolite të barnave. [2] Është një analog i purinës së guanines dhe funksionon duke prishur ADN-në dhe ARN-në . [3]

Tioguanina u zhvillua midis viteve 1949 dhe 1951. [4] [5] Është në listën e barnave esenciale të Organizatës Botërore të Shëndetësisë, barnat më efektive dhe më të sigurta që nevojiten në sistemin shëndetësor . [6] Çmimi me shumicë në botën në zhvillim është rreth 7.07 USD për 40   mg në vitin 2014. [7] Në Mbretërinë e Bashkuar kjo shumë i kushton NHS-së rreth 4.14 paund. [1]

Përdorime mjekësore[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

  • Leuçemi akute tek të rriturit dhe fëmijët
  • Leuçemia kronike mielogjene
  • Sëmundje inflamatore të zorrëve, sidomos kolit ulcerative
  • Psoriaza[8]

Efekte anësore[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

Sëmundje hepatike veno-oklusive[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

Shqetësimi kryesor që ka penguar përdorimin e tioguaninvës ka qenë sëmundja veno-okluzive (VOD) dhe prekursorja e saj histologjike hiperplasia (NRH) nodular rigjeneruese. Incidenca e NRH me tioguaninën u raportua si midis 33-76%. [9] Rreziku i pasimit të VOD është serioz dhe shpesh i pakthyeshëm prandaj ky efekt anësor ka qenë një shqetësim i madh. Megjithatë, dëshmitë e fundit duke përdorur një model të kafshëve për NRH / VOD të shkaktuar nga tioguanina kanë treguar që, përkundër supozimeve të mëparshme, NRH / VOD varet nga doza dhe mekanizmi për këtë është demonstruar. [10] Kjo është konfirmuar në sprovat e njeriut, ku tioguanina është provuar të jetë e sigurt por e efektshme për sëmundjen e celiaceve kur përdoret në doza si më poshtë atyre të përshkruara zakonisht. [11] Kjo ka çuar në një ringjallje të interesit të tioguaninës për shkak të efikasitetit të saj më të lartë dhe veprimit më të shpejtë në krahasim me tiopurinë dhe imunosupresues të tjerë, siç është mikofenilati. [12]

Shikoni[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

  • barrë
  • Laktimi : Paralajmërimi për sigurinë kundër ushqyerjes me gji mund të ketë qenë një vlerësim konservator, por dëshmitë kërkimore sugjerojnë që tiopurinat nuk hyjnë në gji. [13]

Ndërveprimet[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

Kanceret që nuk reagojnë ndaj trajtimit me merkaptopurinë nuk i përgjigjen tioguaninës. Nga ana tjetër, disa raste të IBD që janë rezistente ndaj merkaptopurinës (ose azatoproteinës pro-drogës) mund të jenë të përgjegjshme ndaj tioguaninës.

Farmakogjenetistat[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

Tiopurina S-methyltransferase enzimë (TPMT) është përgjegjës për inaktivimin e drejtpërdrejtë të tioguaninës në bazën e saj metiltioguaninë - kjo metilatjon parandalon tioguaninën nga konvertimi i mëtejshëm në metabolitë aktive, nukleotide tioguanine citotoksike (TGN). [14] [15] [16] Disa variacionet gjenetike brenda gjenit TPMT mund të çojnë në zvogëlimin ose mungesën e aktivitetit të enzimës TPMT, dhe individët që janë homozigotë ose heterozigotë për këto lloje të variacioneve gjenetike mund të kenë nivele të rritura të metabolitëve TGN dhe një rritje të rrezikut të shtypjes së palcës së eshtrave të rënda ( myelosupresioni ) marrja e thioguanines. [14] Në shumë etnie, polimorfizmat TPMT që rezultojnë në zvogëlim ose mungesë të aktivitetit TPMT ndodhin me një frekuencë prej afërsisht 5%, që do të thotë se rreth 0.25% e pacientëve janë homozigotë për këto variante. [14] [17] Megjithatë, një analizë e aktivitetit TPMT në qelizat e kuqe të gjakut ose një test gjenetik TPMT mund të identifikojë pacientët me aktivitet të reduktuar të TPMT, duke lejuar rregullimin e dozës së tiopurinës ose shmangien e drogës tërësisht. [14] [18] Etiketa e miratuar nga FDA për ilaçe të thioguanines vëren se pacientët që janë të mangët në TPMT mund të jenë të prirur për të zhvilluar myelosupresionin dhe që laboratorët ofrojnë testime për mungesën e TPMT. [19] Në të vërtetë, testimi për aktivitetin TPMT është aktualisht një nga shembujt e vegjël të farmakogenetikës që janë përkthyer në kujdesin klinik rutinor. [20]

Metabolizmi dhe farmakokinetika[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

Një dozë e vetme gojore e tioguaninës ka metabolizëm të paplotë, absorbim dhe ndryshueshmëri të lartë interindividuale. Biodopacia e thioguanines ka një mesatare prej 30% (varg 14-46%). Përqendrimi maksimal në plazmë pas një doze të vetme gojore arrihet pas 8 orësh.

Tioguanina, si tiopurina të tjera, është citotoksik ndaj qelizave të bardha; si rezultat ajo është imunosupresive në doza më të ulëta dhe anti-leukemike / anti-neoplastike në doza më të larta. Tioguanina është inkorporuar në qelizat e palcës së eshtrave të njeriut, por, ashtu si edhe tiopurinat e tjerë, nuk dihet të kalojë pengesën e gjakut në tru. Tioguanina nuk mund të demonstrohet në lëngun cerebrospinal, ngjashëm me kompleksin 6-merkaptopurine të lidhur ngushtë, i cili gjithashtu nuk mund të depërtojë në tru.

Gjysma e jetës plazmës e hioguanines është e shkurtër, për shkak të marrjes së shpejtë në qelizat e mëlçisë dhe qelizave të gjakut dhe konvertimi në 6-TGN. Gjatesia mesatare e plazmës prej 80 minutash me një interval prej 25-240 minuta. Tioguanina përpunohet kryesisht përmes veshkave në urinë, por kryesisht si një metabolit, 2-amino-6-metiltiopurine. Megjithatë, metabolitëve tio-nukleotide brenda-qelizore të tioguaninës (6-TGN) kanë jetëgjatësi më të gjatë dhe për këtë arsye mund të maten pas tioguaninës e cila eliminohet nga plazma.

Tioguanina është katabolizuar (i thyer) nëpërmjet dy rrugëve. [21] Një rrugë është përmes deaminimit nga guanin deaminase enzimë në 6-tioxantinë, e cila ka veprimtari minimale anti-neoplastike, pastaj nga oksidimi me oksantinë xantine të tioxantinës në acid tiourik . Kjo rrugë metabolike nuk varet nga efikasiteti i xantin oksidazës, kështu që frenuesi i xantin oksidazës, ilaçi allopurinol, nuk bllokon shkatërrimin e tioguanines, në kontrast me inhibimin e saj të thyerjes së tiopurinës 6-merkaptopurinës. Rruga e dytë është metilation of tioguaninë në 2-amino-6-metilthiopurine, e cila është minimalisht efektive si një anti-neoplastic dhe shumë më pak toksike se tioguanina. Kjo rrugë është gjithashtu e pavarur nga aktiviteti enzimatik i xantin oksidazës.

Mekanizmi i veprimit[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

6-Tioguanina është një analog tio e guaninës bazë purine bazë. 6-tioguanin përdor enzimën fosforbosiltransferazën hipoksantin -guanine (HGPRTase) për ta konvertuar në monofosfat 6-thioguanozine (TGMP). Përqendrimet e larta të TGMP mund të grumbullohen intracellularisht dhe pengojnë sintezën e nukleotideve guanine nëpërmjet enzimës Inosine monofosfat dehidrogjenazë ( IMP dehidrogjenazë ). [22]

TGMP konvertohet nga fosforilimi në tioguanosinë difosfat (TGDP) dhe tioguanosinë trifosphatë (TGTP). Njëkohësisht, formohen analoge deoksiribilike, nëpërmjet ribonukleotid reduktazës enzimë . TGMP, TGDP dhe TGTP quhen kolektivisht nukleotide 6-tioguaninë (6-TGN). 6-TGN janë citotoksike ndaj qelizave nga: (1) inkorporimi në ADN gjatë fazës së sintezës (S-faza) e qelizës; dhe (2) përmes ndalimit të proteinës GTP-lidhëse ( G protein ) Rac1, e cila rregullon rrugën Rac / Vav. [23] Një efekt shtesë mund të rrjedhë nga përfshirja e 6-tioguaninës në ARN. Kjo prodhon një fillesë të modifikuar të ARN-së e cila nuk mund të lexohet nga ribosomat.

Kimi[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

Është një pluhur i verdhë i zbehtë, pa erë, kristalor.

Emrat[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

Tioguanine ( INN, BAN ), ose thioguanine ( AAN, USAN ).

Thioguanina administrohet nga goja (si një tabletë - 'Lanvis').

Referimet[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]

  1. ^ a b c d e f g British national formulary : BNF 69 (bot. 69). British Medical Association. 2015. f. 588, 592.  9780857111562. 
  2. ^ a b c "Tioguanine 40 mg Tablets – Summary of Product Characteristics (SPC) – (eMC)". www.medicines.org.uk. Arkivuar nga origjinali më 21 December 2016. Marrë më 21 December 2016. 
  3. ^ Golan, David E.; Tashjian, Armen H.; Armstrong, Ehrin J. (2011). Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy (në anglisht). Lippincott Williams & Wilkins. f. 686.  9781608312702. Arkivuar nga origjinali më 2016-12-21. 
  4. ^ Sigel, Astrid; Sigel, Helmut (1996). Metal Ions in Biological Systems: Volume 32: Interactions of Metal Ions with Nucleotides: Nucleic Acids, and Their Constituents (në anglisht). CRC Press. f. 302.  9780824795498. Arkivuar nga origjinali më 2016-12-21. 
  5. ^ Landau, Ralph; Achilladelis, Basil; Scriabine, Alexander (1999). Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health (në anglisht). Chemical Heritage Foundation. f. 342.  9780941901215. Arkivuar nga origjinali më 2016-12-21. 
  6. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (19th List)" (PDF). World Health Organization. April 2015. Arkivuar (PDF) nga origjinali më 13 December 2016. Marrë më 8 December 2016. 
  7. ^ "Tioguanine". International Drug Price Indicator Guide. Marrë më 28 November 2015. 
  8. ^ Mason C, Krueger GG (January 2001). "Thioguanine for refractory psoriasis: a 4-year experience". J. Am. Acad. Dermatol. 44 (1): 67–72. :10.1067/mjd.2001.109296.  11148479. 
  9. ^ Dubinsky MC, Vasiliauskas EA, Singh H, etj. (2003). "6-thioguanine can cause serious liver injury in inflammatory bowel disease patients". Gastroenterology. 125 (2): 298–303. :10.1016/S0016-5085(03)00938-7.  12891528. 
  10. ^ Oancea I, Png CW, Das I, Lourie R, Winkler IG, etj. (July 2012). "A novel mouse model of veno-occlusive disease provides strategies to prevent thioguanine-induced hepatic toxicity". Gut. 62 (4): 594–605. :10.1136/gutjnl-2012-302274.  22773547. 
  11. ^ Tack GJ, van Asseldonk DP, van Wanrooij RL, etj. (August 2012). "Tioguanine in the treatment of refractory coeliac disease – a single centre experience". Aliment Pharmacol Ther. 36 (3): 274–81. :10.1111/j.1365-2036.2012.05154.x.  22646133. 
  12. ^ Van Asseldonk DP, Oancea I, Jharap B, etj. (March 2012). "Is thioguanine-associated sinusoidal obstruction syndrome avoidable? Lessons learned from 6-thioguanine treatment of inflammatory bowel disease and a mouse model". Rev Assoc Med Bras. 58 (Suppl.1): S8–13. 
  13. ^ Gardiner SJ, Gearry RB, Roberts RL, etj. (2006). "Exposure to thiopurine drugs through breast milk is low based on metabolite concentrations in mother-infant pairs". Br J Clin Pharmacol. 62 (4): 453–6. :10.1111/j.1365-2125.2006.02639.x.  1885151Nuk kërkohet regjistrim.  16995866. 
  14. ^ a b c d Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW, Stein CM, Carrillo M, Evans WE, Klein TE; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (March 2011). "Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing". Clin Pharmacol Ther. 89 (3): 387–91. :10.1038/clpt.2010.320.  3098761Nuk kërkohet regjistrim.  21270794. 
  15. ^ Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N, Thorn C, Stocco G, Hebert JM, McLeod H, Weinshilboum RM, Relling MV, Evans WE, Klein TE, Altman RB (September 2010). "Thiopurine pathway". Pharmcogenet Genomics. 20 (9): 573–4. :10.1097/FPC.0b013e328334338f.  3098750Nuk kërkohet regjistrim.  19952870. 
  16. ^ Fujita K, Sasaki Y (August 2007). "Pharmacogenomics in drug-metabolizing enzymes catalyzing anticancer drugs for personalized cancer chemotherapy". Curr. Drug Metab. 8 (6): 554–62. :10.2174/138920007781368890.  17691917. Arkivuar nga origjinali më 2013-01-12. 
  17. ^ Mutschler, Ernst; Schäfer-Korting, Monika (2001). Arzneimittelwirkungen (në German) (bot. 8). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. f. 107, 936.  3-8047-1763-2. 
  18. ^ Payne, K.; Newman, W.; Fargher, E.; Tricker, K.; Bruce, I. N.; Ollier, W. E. R. (2007). "TPMT testing in rheumatology: Any better than routine monitoring?". Rheumatology. 46 (5): 727–729. :10.1093/rheumatology/kel427.  17255139. 
  19. ^ "TABLOID- thioguanine tablet". DailyMed. Marrë më 17 March 2015. 
  20. ^ Wang L, Pelleymounter L, Weinshilboum R, Johnson JA, Hebert JM, Altman RB, Klein TE (June 2010). "Very important pharmacogene summary: thiopurine S-methyltransferase". Pharmacogenet Genomics. 20 (6): 401–5. :10.1097/FPC.0b013e3283352860.  3086840Nuk kërkohet regjistrim.  20154640. 
  21. ^ Oncea I; Duley J. (2008). "Chapter 38. Pharmacogenetics of Thiopurines.". më Brunton, L. L. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (bot. 11th). McGraw-Hill's Access Medicine (on-line). 
  22. ^ Evans WE. (2004). "Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy". Ther Drug Monit. 26 (2): 186–91. :10.1097/00007691-200404000-00018.  15228163. 
  23. ^ de Boer NK, van Bodegraven AA, Jharap B, etj. (Dec 2007). "Drug Insight: pharmacology and toxicity of thiopurine therapy in patients with IBD". Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 4 (12): 686–94. :10.1038/ncpgasthep1000.  18043678. 

Lexoni më tej[Redakto | Redakto nëpërmjet kodit]